T cell (T Lymphocyte) - Definition, Structure, Types, Development, Functions - Biology Notes Online (2024)

Wat is T-cel (T-lymfocyt)?

• T-lymfocyten, algemeen bekend als T-cellen, zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen in het adaptieve immuunsysteem. Ze zijn verantwoordelijk voor het identificeren en bestrijden van binnendringende infecties, evenals het reguleren en coördineren van immuunresponsen.
• T-cellen onderscheiden zich door de aanwezigheid van een T-celreceptor (TCR) op hun celoppervlak. T-cellen kunnen dankzij deze receptor bepaalde antigenen herkennen die door andere cellen worden aangeleverd, zoals antigeenpresenterende cellen (APC's). T-cellen kunnen, in tegenstelling tot B-cellen, op zichzelf niet als antigeenpresenterende cellen werken en moeten antigenen krijgen via MHC-moleculen (major histocompatibility complex).
• T-cellen worden gevormd uit hematopoëtische stamcellen van het beenmerg. Deze voorlopercellen gaan naar de thymusklier, waar ze rijpen en differentiëren. De thymus is een gespecialiseerd orgaan dat betrokken is bij de ontwikkeling van T-cellen en verantwoordelijk is voor het aanwijzen van T-lymfocyten.
• Voorlopercellen groeien uit tot verschillende soorten T-lymfocyten in de thymus. T-cellen blijven zich specialiseren en krijgen specifieke rollen na het verlaten van de thymus. T-cellen zijn onderverdeeld in subsets, elk met hun eigen gespecialiseerde doel in het immuunsysteem.
• T-cellen worden ingedeeld in twee typen: CD8+ T-cellen, ook bekend als cytotoxische T-cellen of “killer” T-cellen, en CD4+ T-cellen, ook wel bekend als helper-T-cellen. Via een proces dat bekend staat als immuungemedieerde celdood, zijn CD8+ T-cellen in staat zowel met virus geïnfecteerde cellen als kwaadaardige cellen direct te doden. Om andere immuuncellen te rekruteren, kunnen ze signaalchemicaliën uitzenden die bekend staan ​​als cytokines.
• CD4+ T-cellen daarentegen functioneren als helpercellen en activeren andere immuuncellen zoals B-cellen en cytotoxische T-cellen. Ze zijn van cruciaal belang bij het coördineren van immuunresponsen en het verhogen van de werkzaamheid van het immuunsysteem. CD4+ T-cellen kunnen zich ontwikkelen tot verschillende subtypes op basis van de cytokines die ze vrijgeven, die helpen bij het reguleren en sturen van immuunresponsen.
• Tregs, ook wel suppressor-T-cellen genoemd, zijn een ander type T-celsubset. Tregs zijn essentieel voor immunologische tolerantie en het vermijden van auto-immuunreacties. Ze voorkomen dat het immuunsysteem de eigen cellen van het lichaam aanvalt door immunologische reacties op eigen antigenen te remmen.
• T-cellen zijn in verband gebracht met een verscheidenheid aan ziekten en aandoeningen naast hun betrokkenheid bij de immunologische afweer. Bepaalde maligniteiten kunnen bijvoorbeeld regulerende T-cellen coöpteren om het immuunsysteem te omzeilen en te voorkomen dat tumorcellen worden herkend en vernietigd.
• T-cellen zijn cruciale componenten van het adaptieve immuunsysteem. Ze dragen bij aan immuunsurveillance, klaring van pathogenen, immunologische controle en coördinatie van de immuunrespons door hun gevarieerde subtypes en rollen.

Definitie van T-cel (T-lymfocyt)

T-cellen, ook wel T-lymfocyten genoemd, zijn een soort witte bloedcellen die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem. Ze zijn verantwoordelijk voor het herkennen en aanvallen van vreemde ziekteverwekkers, geïnfecteerde cellen en kankercellen. T-cellen hebben gespecialiseerde receptoren op hun oppervlak waarmee ze specifieke antigenen kunnen identificeren die door andere cellen worden gepresenteerd. Ze vormen een integraal onderdeel van de adaptieve immuunrespons en dragen bij aan de immuunafweer, immuunregulatie en coördinerende immuunresponsen.

Soorten T-cellen (T-lymfocyten)

A. Conventionele adaptieve T-cellen

1. Helper-T-cellen (CD4+ T-cellen)

• Helper-T-cellen, ook bekend als CD4+ T-cellen, zijn een subset van lymfocyten die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem. Ze helpen bij de rijping en differentiatie van andere lymfocyten, met name B-cellen, tot plasmacellen en geheugen-B-cellen.
• CD4+ T-cellen ontlenen hun naam aan de CD4-receptoren op hun celmembranen, die betrokken zijn bij hun activering. Deze cellen zijn goed voor ongeveer 50-60% van de totale T-celpopulatie.
• Eenmaal geactiveerd, initiëren helper-T-cellen immuunresponsen door interactie met antigeenpresenterende cellen (APC's) die antigenen vertonen met behulp van klasse II major histocompatibility complex (MHC) -moleculen. Deze interactie veroorzaakt de differentiatie van helper-T-cellen en de secretie van cytokines, die de algehele immuunrespons reguleren.
• Helper-T-cellen kunnen differentiëren in verschillende subtypen op basis van het type cytokines dat ze produceren. Twee belangrijke subsets van helper-T-cellen zijn Th1- en Th2-cellen, die zich onderscheiden door de tolachtige receptoren die betrokken zijn bij hun activering.
• Th1-cellen zijn betrokken bij het bestrijden van intracellulaire pathogenen door de fa*gocytische activiteit van macrofa*gen te versterken. Ze bevorderen een immuunrespons gericht op celgemedieerde immuniteit.
• Th2-cellen daarentegen worden voornamelijk geassocieerd met activerende B-cellen. Ze stimuleren B-cellen om te differentiëren tot plasmacellen, die antilichamen produceren om zich op extracellulaire pathogenen te richten. Th2-cellen spelen ook een rol bij opsonisatie, waarbij ze het oppervlak van ziekteverwekkers bedekken, waardoor ze vatbaarder worden voor fa*gocytose.
• De differentiatie en functie van helper-T-cellen zijn strak gereguleerd en gecoördineerd om een ​​effectieve immuunrespons tegen specifieke pathogenen of vreemde deeltjes te garanderen.
• Samenvattend zijn helper-T-cellen, of CD4+ T-cellen, een belangrijke subset van T-lymfocyten die helpen bij de rijping van andere lymfocyten, met name B-cellen. Ze worden geactiveerd door interacties met antigeenpresenterende cellen en spelen een cruciale rol bij het reguleren en coördineren van immuunresponsen om het lichaam te beschermen tegen vreemde indringers.

CD4 + Helper T-cel subsets

• Th1: Genereer een ontstekingsreactie, die essentieel is voor bescherming tegen intracellulaire bacteriën, virussen en kanker. (Verwante ziekten: multiple sclerose en diabetes type 1)
• Th2: Immunologisch significant tegen externe pathogenen, zoals worminfecties, die Th2-cellen zijn. (Astma en andere allergieziekten zijn gerelateerd)
• Th17: Bescherming tegen darmpathogenen en slijmvliesbarrières. (Verwante ziekten: multiple sclerose, reumatoïde artritis en psoriasis)
• Th9: Bescherming tegen parasitaire wormen en celafhankelijke allergische ontstekingen. Multiple sclerose is een verwante aandoening.
• Tf: Aid B cells in producing antibodies.
• (Astma en andere allergieziekten zijn gerelateerd)
• th22: Pathogenese van allergische luchtwegaandoeningen is voornamelijk ontstekingsremmend, volgens hypothese 22. (Verwante ziekten: ziekte van Crohn, reuma en tumoren)

2. Cytotoxische T-cellen (CD8+ T-cellen)

• Cytotoxische T-cellen, also known as CD8+ T cells, are a subset of T cells that play a crucial role in immune defense against infected cells, tumor cells, and cells involved in transplants. They are named CD8+ T cells because they express the CD8 receptor on their cell surface. CD8+ T cells make up approximately 40% of the total T cell population.
• De activering van cytotoxische T-cellen wordt getriggerd door de herkenning van antigenen gepresenteerd door klasse I major histocompatibility complex (MHC)-moleculen op antigeenpresenterende cellen. Eenmaal geactiveerd, ondergaan CD8+ T-cellen klonale expansie en differentiëren ze tot cytotoxische of killer-T-cellen.
• Cytotoxische T-cellen are specialized in targeting and eliminating virus-infected cells, tumor cells, and foreign cells. They accomplish this by recognizing short peptides presented on the surface of target cells in conjunction with class I MHC molecules. The binding of cytotoxic T cells to these peptide-MHC complexes initiates their cytotoxic response.
• Upon activation, cytotoxic T cells release cytotoxic molecules, such as perforin and granzymes, which induce cell death in the target cells. This process is known as immune-mediated cell death or apoptosis. Cytotoxische T-cellen also secrete cytokines like interleukin-2 (IL-2) and interferon-gamma (IFN-γ), which help regulate the effector functions of other immune cells and enhance the immune response against pathogens.
• Het vermogen van cytotoxische T-cellen om geïnfecteerde of abnormale cellen specifiek te herkennen en te elimineren, is cruciaal voor de afweer van het immuunsysteem en het handhaven van de algehele immuunhomeostase.
• Samenvattend zijn cytotoxische T-cellen, of CD8+ T-cellen, een subset van T-cellen die worden geactiveerd door klasse I MHC-moleculen. Ze differentiëren tot cytotoxische of killer-T-cellen en zijn verantwoordelijk voor het richten en vernietigen van met virus geïnfecteerde cellen, tumorcellen en cellen die betrokken zijn bij transplantaties. Door de afgifte van cytotoxische moleculen en cytokines spelen cytotoxische T-cellen een vitale rol bij immuungemedieerde celdood en het reguleren van immuunresponsen.

3. Geheugen-T-cellen

• Geheugen-T-cellen zijn een gespecialiseerde klasse T-cellen die zich ontwikkelen uit naïeve T-cellen na blootstelling aan een compleet antigeen dat wordt gepresenteerd door MHC-moleculen (major histocompatibility complex). Deze cellen spelen een cruciale rol in het immunologisch geheugen, waardoor het immuunsysteem snel en robuust kan reageren na hernieuwde blootstelling aan een eerder aangetroffen antigeen.
• Geheugen-T-cellen hebben een lange levensduur en bezitten het vermogen om snel uit te breiden tot een groot aantal effector-T-cellen wanneer ze het specifieke antigeen opnieuw tegenkomen. Deze snelle reactie is te danken aan de klonale expansie en differentiatie die plaatsvond tijdens de initiële blootstelling aan antigeen.
• Geheugen-T-cellen kunnen zowel CD4+- als CD8+-receptoren tot expressie brengen, hoewel CD45RO een algemene marker is die tot expressie wordt gebracht door geheugen-T-cellen. CD45RO maakt hun onderscheid mogelijk met naïeve T-cellen, die CD45RA tot expressie brengen.
• Geheugen-T-cellen kunnen verder worden ingedeeld in subtypen op basis van hun kenmerken en lokalisatie in het lichaam. Deze subtypen omvatten centrale geheugen-T-cellen, effectorgeheugen-T-cellen, weefsel-residente geheugen-T-cellen en virtuele geheugen-T-cellen.
• T-cellen in het centrale geheugen brengen CD44 tot expressie en worden meestal aangetroffen in lymfeklieren en perifere circulatie. Ze hebben een hoog proliferatief potentieel en zijn in staat om effector-T-cellen te genereren na herstimulatie van het antigeen.
• Effectorgeheugen-T-cellen brengen CD45RO tot expressie en worden aangetroffen in perifere circulatie en weefsels. Deze cellen zijn terminaal gedifferentieerd en dienen als een klaar-om-te-reageren-populatie van effector-T-cellen wanneer ze het specifieke antigeen tegenkomen.
• Tissue-resident memory T-cellen (TRM's) blijven gelokaliseerd in specifieke weefsels, zoals de huid, darmen of longen, en bieden snelle immuunbescherming op de plaats van eerdere blootstelling aan antigeen. Deze cellen zijn cruciaal voor langdurige immuniteit in perifere weefsels.
• Virtuele geheugen-T-cellen onderscheiden zich van andere geheugen-T-cellen omdat ze niet afkomstig zijn van klonale expansie. Ze zijn in relatief kleinere aantallen aanwezig en circuleren vooral in de periferie. T-cellen met virtueel geheugen hebben geheugenachtige kenmerken, ondanks dat ze niet zijn afgeleid van eerdere ontmoetingen met antigeen.
• De aanwezigheid van geheugen-T-cellen zorgt voor een efficiëntere en effectievere immuunrespons bij hernieuwde blootstelling aan een pathogeen of antigeen. Hun vermogen om een ​​snelle en specifieke immuunreactie op te zetten is van vitaal belang bij het beheersen van infecties en het voorkomen van herinfectie.
• Samengevat, geheugen-T-cellen zijn een gespecialiseerde subset van T-cellen die zich ontwikkelen uit naïeve T-cellen na blootstelling aan antigenen. Ze vertonen langdurige persistentie, snelle expansie en differentiatie in effector T-cellen bij het opnieuw tegenkomen van specifieke antigenen. De verschillende subtypes van geheugen-T-cellen dragen bij aan het immuungeheugen en bieden een betere bescherming tegen ziekteverwekkers.

Subtypen van geheugen-T-cellen

• Centrale geheugen-T-cellen (TCM-cellen): T-cellen met centraal geheugen (TCM-cellen) worden gekenmerkt door de expressie van CD45RO, CC-chemokinereceptor type 7 (CCR7) en L-selectine (CD62L). CD44-expressie is gemiddeld tot hoog in T-cellen in het centrale geheugen. Deze subset van geheugencellen wordt meestal waargenomen in lymfeklieren en perifere circulatie. (Merk op dat CD44-expressie doorgaans wordt gebruikt om onderscheid te maken tussen muizen-naïeve en geheugen-T-cellen)
• Effector geheugen T-cellen (TEM-cellen en TEMRA-cellen): Ze vertonen ook een matige tot hoge CD44-expressie. Bij gebrek aan lymfeklier-homing-receptoren bevinden deze geheugen-T-cellen zich in de perifere circulatie en weefsels. TEMRA is de afkorting voor terminaal ontwikkelde effectorgeheugencellen die CD45RA opnieuw tot expressie brengen, een typische marker voor naïeve T-cellen.
• Tissue-resident memory T-cellen (TRM): Tissue-resident memory T-cellen (TRM) recirculeren niet en bezetten weefsels (huid, longen, enz.). De interne e7, algemeen bekend als CD103, is een celoppervlaktemarkering die is gekoppeld aan TRM.
• T-cellen met virtueel geheugen (TVM): Virtuele geheugen-T-cellen (TVM) verschillen van andere geheugensubsets doordat ze niet voortkomen uit een klonale uitbreidingsgebeurtenis. Individuele T-celklonen met virtueel geheugen bevinden zich op relatief lage frequenties, ondanks het feit dat deze populatie als geheel overvloedig aanwezig is in de perifere bloedsomloop. De oorsprong van deze T-celpopulatie is volgens één idee homeostatische proliferatie. Hoewel aanvankelijk CD8-T-cellen met virtueel geheugen werden geïdentificeerd, wordt nu begrepen dat er ook CD4-T-cellen met virtueel geheugen bestaan.

4. Regelgevende CD4+ T-cellen

• Regulatoire CD4+ T-cellen, ook wel regulatoire T-cellen of Tregs genoemd, spelen een cruciale rol bij het in stand houden van immuunresponsen en immuuntolerantie in het lichaam.
• Deze cellen zijn primair verantwoordelijk voor het onderdrukken van T-cel-gemedieerde immuunresponsen, waardoor het immuunsysteem wordt gereguleerd en in balans wordt gebracht. Ze werken om overmatige activering en ontsteking van het immuunsysteem te voorkomen, en zorgen ervoor dat de immuunresponsen op de juiste manier worden gecontroleerd.
• Regulerende T-cellen hebben het vermogen om autoreactieve T-cellen te onderdrukken die aan het negatieve selectieproces zijn ontsnapt tijdens de ontwikkeling van T-cellen, waardoor auto-immuunreacties tegen eigen antigenen worden voorkomen.
• Er zijn twee hoofdklassen regulerende T-cellen: CD4+ FOXP3+ T-cellen en CD4+ FOXP3-T-cellen. FOXP3 is een transcriptiefactor die essentieel is voor de ontwikkeling en functie van regulerende T-cellen. Het dient als een marker om deze cellen te identificeren en te karakteriseren.
• Regulerende T-cellen kunnen via twee verschillende mechanismen worden gegenereerd. Thymus Treg-cellen worden gevormd tijdens het normale proces van T-celontwikkeling in de thymus. Deze cellen ontwikkelen zich uit voorlopers die FOXP3 tot expressie brengen en verwerven hun onderdrukkende functie in de thymus.
• Perifere afgeleide Treg-cellen daarentegen worden buiten de thymus geïnduceerd als reactie op specifieke omgevingssignalen. Deze cellen worden gegenereerd uit conventionele CD4+ T-cellen en krijgen een regulerende functie in perifere weefsels.
• Zowel Treg-cellen uit de thymus als perifere Treg-cellen zijn essentieel voor het handhaven van de immuuntolerantie en het voorkomen van overmatige immuunresponsen. Ze werken door de activering en functie van andere immuuncellen, zoals effector-T-cellen en antigeenpresenterende cellen, via verschillende mechanismen te onderdrukken.
• Verstoringen of mutaties in het FOXP3-gen kunnen leiden tot een verminderde ontwikkeling of functie van regulerende T-cellen, wat resulteert in ontregelde immuunresponsen en de mogelijke ontwikkeling van auto-immuunziekten.
• Samenvattend spelen regulatoire CD4+ T-cellen, of regulatoire T-cellen, een cruciale rol bij het in stand houden van immuunresponsen en immuuntolerantie. Ze onderdrukken de door T-cellen gemedieerde immuniteit, voorkomen auto-immuunreacties en helpen de balans van het immuunsysteem te reguleren. Deze cellen hebben de expressie van de FOXP3-transcriptiefactor nodig voor hun ontwikkeling en functie. Het begrijpen van de rol en mechanismen van regulerende T-cellen is belangrijk in de context van immuunregulatie en auto-immuunziekten.

B. Aangeboren T-cellen

• Onconventionele of aangeboren T-cellen zijn subsets van T-cellen die zich anders gedragen tijdens immuniteit.
• In contrast to their traditional counterparts (CD4 T helper cells and CD8 cytotoxic T cells), which are dependent on the identification of peptide antigens in the context of the MHC molecule, they induce fast immune responses regardless of MHC expression.
• NKT-cellen, MAIT-cellen en gammadelta-T-cellen vormen de drie grootste groepen onconventionele T-cellen. Nu zijn hun functionele rollen in de context van infecties en kanker goed ingeburgerd.
• Bovendien worden deze subsets van T-cellen vertaald in een verscheidenheid aan behandelingen voor kanker, zoals leukemie.

Natural killer T-cel

• NKT cells connect the adaptive immune system to the innate immune system.
• NKT cells identify glycolipid antigens presented by CD1d, in contrast to typical T cells, which recognise protein peptide antigens presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules.
• Eenmaal geactiveerd, kunnen deze cellen zowel helper- als cytotoxische T-celtaken uitvoeren, waaronder cytokineproductie en het vrijkomen van cytolytische/celdodende chemicaliën.
• Ze kunnen ook sommige tumorcellen en met herpesvirus geïnfecteerde cellen identificeren en doden.

Mucosale geassocieerde invariante T-cellen

• Mucosaal-geassocieerde invariante T-cellen (MAIT) hebben aangeboren effectorachtige kenmerken. MAIT-cellen zijn aanwezig in het bloed, de lever, de longen en de slijmvliezen van mensen, waar ze beschermen tegen microbiële activiteit en infectie.
• Het MHC klasse I-achtige eiwit MR1 is verantwoordelijk voor het afleveren van door bacteriën gegenereerde vitamine B-metabolieten aan MAIT-cellen.
• MAIT-cellen zijn in staat bacterieel geïnfecteerde cellen te lyseren na de presentatie van vreemd antigeen door MR1.
• MAIT-cellen kunnen mogelijk worden geactiveerd via signalering onafhankelijk van MR1.
• In addition to exhibiting innate-like activities, this subgroup of T cells possesses a memory-like phenotype and supports the adaptive immune response.
• Bovendien wordt aangenomen dat MAIT-cellen een rol spelen bij auto-immuunziekten zoals multiple sclerose, artritis en inflammatoire darmaandoeningen, hoewel er nog geen definitief bewijs is gepubliceerd.

Gamma delta T-cellen

• Gamma delta T-cellen (γδ T-cellen) zijn een kleine groep T-cellen die een γδTCR op het celoppervlak hebben in plaats van een αβTCR. Een groot aantal T-cellen heeft αβ TCR-ketens.
• Deze groep T-cellen vormt slechts ongeveer 2% van alle T-cellen bij mensen en muizen. Ze worden meestal aangetroffen in het darmslijmvlies, waar ze deel uitmaken van een groep intra-epitheliale lymfocyten.
• γδT-cellen kunnen maar liefst 60% uitmaken van alle T-cellen in konijnen, schapen en kippen. Het meeste van wat we weten over de antigene moleculen die γδ T-cellen aanzetten, is nog vrij nieuw. Maar γδ T-cellen worden niet beperkt door MHC en lijken hele eiwitten te kunnen herkennen zonder dat MHC-moleculen op APC's nodig zijn om peptiden te presenteren.
• Some murine γδT cells can recognise molecules called MHC class IB. Most of the γδ T cells in the peripheral blood of humans are those that use the Vγ9 and Vδ2 gene fragments.
• Deze cellen zijn uniek omdat ze snel en specifiek reageren op een groep niet-peptidische gefosforyleerde isoprenoïde voorlopers die fosfoantigenen worden genoemd. Bijna alle levende cellen maken fosfoantigenen.
• Isopentenylpyrofosfaat (IPP) en zijn isomeer, dimethylallylpyrofosfaat, worden aangetroffen in de meeste dierlijke en menselijke cellen, waaronder kankercellen (DMPP).
• Samen met IPP en DMAPP maken veel microben ook de actieve verbinding hydroxy-DMAPP (HMB-PP) en de overeenkomstige mononucleotide-conjugaten. Beide soorten fosfoantigenen worden gemaakt door plantencellen.
• Menselijke Vγ9/Vδ2 T-cellen kunnen worden aangezet door geneesmiddelen die synthetische fosfoantigenen en aminobisfosfonaten bevatten, die de lichaamseigen IPP/DMAPP aanzetten.

De T-celreceptor

• De T-celreceptor (TCR) is een transmembraanheterodimeer die bestaat uit twee polypeptideketens die zijn verbonden door disulfidebindingen.
• Elke lymfocyt heeft een TCR die maar voor één ding goed is. Antigenen kunnen ervoor zorgen dat T-lymfocyten zich delen en kopieën van zichzelf maken met dezelfde antigene specificiteit.
• Alfa (α) en bèta (β) ketens bevinden zich aan de buitenkant van bijna alle T-lymfocyten.
• Slechts 5% van de normale T-celpopulatie van een gezonde volwassene bestaat uit cellen met gamma- (γ) en delta- (δ) ketens.
• Elke keten (α, β, γ of δ) is een ander eiwit met een ca. 45 kDa molecuulgewicht. Als receptor kan een T-cel een heterodimeer αβ of een γδ een heterodimeer hebben, maar nooit beide.
• De TCR wordt altijd tot expressie gebracht met het verwante CD3-complex, dat bestaat uit meerdere eenheden die op zichzelf tot expressie kunnen worden gebracht en die nodig zijn voor signaaltransductie zodra antigeen wordt gepresenteerd.

Ontwikkeling van T-cellen (T-lymfocyten).

• T-cellen, ook wel T-lymfocyten genoemd, ondergaan een complex proces van ontwikkeling en rijping. Het begint met de differentiatie van gewone lymfoïde voorlopercellen van hematopoëtische stamcellen in het beenmerg. Deze voorlopercellen geven aanleiding tot verschillende lymfoïde cellen, waaronder T-cellen.
• De voorlopers van T-cellen migreren van het beenmerg naar de thymus, waar hun ontwikkeling en selectie plaatsvinden. Deze migratie is essentieel voor de rijping van T-cellen. In de thymus ondergaan T-cellen een reeks stadia en worden ze onderworpen aan een proces dat thymische selectie wordt genoemd.
• Herschikkingen van genen vinden plaats tijdens de ontwikkeling van T-cellen en zijn cruciaal voor het genereren van T-celreceptor (TCR)-specifieke T-cellen. V(D)J-recombinatie is het proces waarbij de TCR-genen zich herschikken. Bij deze recombinatie zijn specifieke genen betrokken in de variabele (V), diversiteits- (D) en verbindende (J) gebieden van het TCR-gen. De recombinatie vindt plaats in de kiemlijnsequenties van zich ontwikkelende T-cellen en draagt ​​bij aan de diversiteit van TCR's.
• Net als B-cellen kunnen T-cellen N-regiodiversificatie ondergaan, wat de diversiteit van TCR's vergroot. Het enzym deoxynucleotidyltransferase voegt extra nucleotiden in, waardoor de pool van TCR's die kunnen worden gegenereerd, wordt uitgebreid.
• Tijdens de kindertijd en adolescentie is de thymus het meest actief en produceert een aanzienlijk aantal T-cellen. Thymus-atrofie vindt echter plaats op volwassen leeftijd, wat suggereert dat de meerderheid van de T-cellen wordt gegenereerd voordat de puberteit wordt bereikt.
• De ontwikkeling van de T-cellijn begint in de thymuscortex en eindigt in het thymusmerg. De thymus speelt een cruciale rol bij zowel het trainen als het reguleren van de ontwikkeling van T-cellen. De differentiatie van T-cellen in de thymus omvat de expressie van CD4- en CD8-markers.
• Thymocyten, de zich ontwikkelende T-cellen, missen aanvankelijk de CD4- en CD8-markers en worden dubbel-negatieve thymocyten genoemd. De herschikking van het TCR-gen is een belangrijk ontwikkelingsstadium dat de cellen bindt aan de αβ T-cel- of γδ T-cellijn.
• Naarmate de T-cellen vorderen in hun ontwikkeling, worden ze dubbel-positieve thymocyten, die zowel CD4- als CD8-markers tot expressie brengen. Het proces van positieve selectie vindt plaats wanneer de zich ontwikkelende αβ TCR zowel belangrijke histocompatibiliteitscomplex (MHC) -moleculen als de peptide-epitopen die door MHC worden gepresenteerd, herkent. Door positieve selectie kunnen de cellen verder rijpen.
• Tijdens positieve selectie rijpen CD4 T-cellen wanneer ze MHC klasse II-moleculen herkennen, terwijl CD8 T-cellen rijpen wanneer ze MHC klasse I-moleculen herkennen. De cellen ondergaan een proces dat bekend staat als thymuscommitment, wat leidt tot de expressie van CD4- of CD8-markers.
• Na positieve selectie gaan de cellen door een proces genaamd negatieve selectie, dat hun vermogen test om te reageren op zelf-antigenen. Dit proces helpt bij het elimineren van T-cellen die auto-immuunreacties kunnen veroorzaken.
• De T-cellen die het rijpingsproces met succes voltooien, worden in de populatie vrijgegeven als volwassen T-cellen, klaar om antigenen die in de periferie worden aangetroffen te herkennen en erop te reageren.
• Samenvattend omvat de ontwikkeling van T-cellen de differentiatie van gemeenschappelijke lymfoïde voorlopercellen in het beenmerg, migratie naar de thymus, genherschikkingen, thymusselectie en rijping. De thymus speelt een cruciale rol bij het trainen en reguleren van de ontwikkeling van T-cellen. Positieve en negatieve selectieprocessen bepalen het lot van zich ontwikkelende T-cellen, waardoor een divers en zelftolerant T-celrepertoire wordt gegenereerd.

1. Rijping

• Rijping is een cruciaal proces in de ontwikkeling van T-cellen dat plaatsvindt in de thymus. Het omvat de differentiatie en progressie van thymocyten door verschillende stadia, wat leidt tot het genereren van rijpe T-cellen die in staat zijn om specifieke antigenen te herkennen en erop te reageren.
• Wanneer thymocyten de thymus binnendringen, ontmoeten ze het thymusepitheel en gaan ze verder naar het vroege thymus progenitor (ETP) stadium. In dit stadium missen de cellen de CD4- en CD8-coreceptoren, maar brengen ze CD44 tot expressie en brengen ze geen CD25 tot expressie. Ze zijn ook positief voor de ckit-marker.
• De micro-omgeving in de thymus speelt een cruciale rol bij het sturen van de ontwikkeling van thymocyten naar de T-cellijn en het beperken van hun vermogen om te differentiëren in myeloïde en dendritische cellen.
• De thymus bestaat uit vier hoofdcompartimenten, die elk verschillende functies vervullen en verschillende stadia van T-celontwikkeling reguleren. Deze compartimenten zijn de subcapsulaire zone, cortex, medulla en corticomedullaire overgang.
• De ontwikkeling van thymocyten doorloopt verschillende stadia binnen deze compartimenten en de expressie van markers op het celoppervlak verandert dienovereenkomstig. De thymocyten kunnen worden ingedeeld in dubbel-negatieve (DN) cellen, die CD4- en CD8-coreceptoren missen.
• DN-cellen kunnen verder worden onderverdeeld in vier fasen. DN1-cellen, geïdentificeerd door hoge niveaus van CD117, vertegenwoordigen de ETP's en vertegenwoordigen een kleine fractie van de totale thymische T-celpool. DN1-cellen migreren van de corticomedullaire overgang naar de diepere cortex en bewegen zich naar het subcapsulaire gebied.
• Binnen de cortex differentiëren DN1-cellen tot DN2-thymocyten, gekenmerkt door de expressie van CD24, CD25, CD44 en CD117. Deze cellen ondergaan genherschikkingen en reageren op cytokinen zoals IL-7.
• De DN2-thymocyten gaan vervolgens door naar het DN3-stadium, waar ze een invariante α-keten tot expressie brengen, pre-Tα genaamd. Herschikking van genen, samen met de aanwezigheid van de invariante keten, signaleert de voortzetting van de rijping van T-cellen.
• In het DN3-stadium rijpen de cellen tot DN4 en reguleren ze de expressie van zowel CD4 als CD8, waardoor ze een dubbele positieve status krijgen. Dit rijpingsproces is cruciaal voor de daaropvolgende positieve en negatieve selectieprocessen.
• De overleving en differentiatie van dubbel-positieve thymocyten hangt af van de specificiteit en bindingskracht van hun αβ T-celreceptoren. Positieve selectie zorgt ervoor dat thymocyten die T-celreceptoren tot expressie brengen die in staat zijn om zelf-antigenen te herkennen die worden gepresenteerd door belangrijke histocompatibiliteitscomplexmoleculen, verder kunnen rijpen.
• Aan de andere kant elimineert negatieve selectie thymocyten met T-celreceptoren die zelf-antigenen sterk herkennen, waardoor de ontwikkeling van autoreactieve T-cellen wordt voorkomen.
• Over het algemeen omvat het rijpingsproces bij de ontwikkeling van T-cellen de sequentiële differentiatie van thymocyten door verschillende stadia, vergezeld van veranderingen in de expressie van markers op het celoppervlak. Positieve en negatieve selectie verfijnen het T-celrepertoire verder, wat leidt tot het genereren van functionele en zelftolerante rijpe T-cellen.

A. Positieve Selectie

• Positieve selectie is een kritisch proces dat plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van T-cellen in de thymus. Het omvat de interactie van dubbel-positieve T-cellen (die zowel CD4- als CD8-coreceptoren tot expressie brengen) met zelf-antigenen die worden gepresenteerd door corticale epitheelcellen van de thymus.
• Thymus corticale epitheelcellen brengen een diverse reeks van zelf-antigenen tot expressie op moleculen van het grote histocompatibiliteitscomplex (MHC). Deze eigen-antigenen zijn afgeleid van eiwitten die normaal aanwezig zijn in de lichaamseigen cellen.
• Tijdens positieve selectie migreren dubbel-positieve T-cellen naar de cortex van de thymus, waar ze in contact komen met de zelf-antigenen die worden weergegeven door de thymuscorticale epitheelcellen. Deze interactie is cruciaal voor het bepalen van het lot van de zich ontwikkelende T-cellen.
• De sterkte en specificiteit van de interactie tussen de T-celreceptor (TCR) op de dubbel-positieve T-cellen en het zelf-antigeen-MHC-complex bepalen de uitkomst van positieve selectie. T-cellen die te zwak of helemaal niet interageren met het zelf-antigeen-MHC-complex zullen waarschijnlijk niet de noodzakelijke overlevingssignalen ontvangen en worden geëlimineerd door apoptose (geprogrammeerde celdood).
• Aan de andere kant worden T-cellen die sterk interageren met het zelf-antigeen-MHC-complex positief geselecteerd om hun rijpingsproces voort te zetten. Het specifieke resultaat van positieve selectie hangt af van het feit of de T-cel CD4- of CD8-coreceptoren tot expressie brengt.
• CD4+ T-cellen, ook wel helper-T-cellen genoemd, werken preferentieel samen met MHC klasse II-moleculen. Deze T-cellen ontvangen overlevingssignalen wanneer ze zelf-antigenen herkennen die worden gepresenteerd door MHC klasse II-moleculen op de thymuscorticale epitheelcellen. Als resultaat worden CD4+ T-cellen die met succes interageren met eigen antigenen op MHC klasse II-moleculen positief geselecteerd om vooruitgang te boeken in hun ontwikkeling.
• CD8+ T-cellen, ook wel cytotoxische T-cellen genoemd, hebben een voorkeur voor MHC klasse I-moleculen. Dubbel-positieve T-cellen die effectief interageren met zelf-antigenen gepresenteerd door MHC klasse I-moleculen ontvangen overlevingssignalen en worden positief geselecteerd om hun rijpingsproces voort te zetten als CD8+ T-cellen.
• Het is belangrijk op te merken dat positieve selectie een dynamisch proces is en dat slechts een fractie van de zich ontwikkelende thymocyten dit selectieproces met succes doorloopt. Veel thymocyten ondergaan apoptose tijdens positieve selectie, waardoor ervoor wordt gezorgd dat alleen T-cellen die in staat zijn om zelf-antigenen te herkennen die op MHC-moleculen met de juiste affiniteit worden gepresenteerd, vooruitgang kunnen boeken.
• Samenvattend speelt positieve selectie in de thymus een cruciale rol bij het vormgeven van het T-celrepertoire door de overleving en rijping van T-cellen te bevorderen die op gepaste wijze kunnen interageren met zelf-antigenen gepresenteerd op MHC-moleculen. Dit proces zorgt voor het genereren van functionele T-cellen die in staat zijn vreemde antigenen te herkennen in de context van zelf-MHC-moleculen.

B. Negatieve selectie

• Negatieve selectie is een cruciaal proces dat plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van T-cellen in de thymus. Het dient om thymocyten (ontwikkelende T-cellen) te elimineren die een hoge affiniteit hebben voor eigen antigenen, waardoor het genereren van T-cellen wordt voorkomen die mogelijk auto-immuunreacties kunnen veroorzaken.
• Na positieve selectie in de thymuscortex te hebben ondergaan, migreren de overlevende dubbel-positieve T-cellen naar de medulla van de thymus, waar negatieve selectie plaatsvindt. In de medulla komen deze T-cellen een diverse reeks zelfantigenen tegen die worden gepresenteerd door medullaire thymusepitheelcellen en andere antigeenpresenterende cellen.
• Tijdens negatieve selectie ontvangen T-cellen die zelf-antigenen met een hoge affiniteit herkennen apoptotische signalen. Dit leidt tot geprogrammeerde celdood of apoptose van de zelfreactieve thymocyten. De eliminatie van deze mogelijk schadelijke T-cellen helpt de zelftolerantie te behouden en voorkomt auto-immuunreacties.
• Het is belangrijk op te merken dat negatieve selectie niet alle T-cellen elimineert die reageren met zelf-antigenen. Sommige van de zelfreactieve T-cellen ondergaan een proces dat "klonale afleiding" of "afleidingsafleiding" wordt genoemd. In plaats van te worden geëlimineerd, worden deze cellen omgeleid om regulatoire T-cellen (Tregs) te worden. Tregs spelen een cruciale rol bij het onderdrukken van overmatige immuunresponsen en het handhaven van immuuntolerantie.
• De cellen die het negatieve selectieproces met succes voltooien, hetzij door sterke herkenning van het eigen antigeen te vermijden, hetzij door te worden omgeleid naar de Treg-afstamming, mogen verder rijpen en de thymus verlaten als volwassen naïeve T-cellen. Deze rijpe T-cellen worden gekenmerkt door hun vermogen om vreemde antigenen te herkennen die worden gepresenteerd door antigeenpresenterende cellen in perifere weefsels.
• Negatieve selectie speelt, samen met positieve selectie, een cruciale rol bij het vormgeven van het T-celrepertoire, en zorgt voor de ontwikkeling van functionele T-cellen die in staat zijn vreemde antigenen te herkennen terwijl ze zelftolerantie behouden. De balans tussen positieve en negatieve selectieprocessen helpt een divers en goed gereguleerd immuunsysteem te behouden.
• Samengevat, negatieve selectie in de thymus elimineert ontwikkelende T-cellen die zelf-antigenen te sterk herkennen, waardoor het genereren van potentieel schadelijke autoreactieve T-cellen wordt voorkomen. Sommige zelfreactieve T-cellen worden omgeleid om regulerende T-cellen te worden, terwijl de rest apoptose ondergaat. De overlevende T-cellen die de negatieve selectie doorstaan, verlaten de thymus als volwassen naïeve T-cellen, klaar om deel te nemen aan immuunresponsen terwijl ze tolerantie voor eigen antigenen behouden.

2. activering

• Activering van T-cellen is een cruciale stap in het initiëren van een effectieve immuunrespons tegen specifieke antigenen. Zodra volwassen naïeve T-cellen de thymus verlaten en de bloedbaan binnengaan, circuleren ze door het lichaam totdat ze antigeenpresenterende cellen (APC's) tegenkomen die hun specifieke antigeen vertonen.
• De activering van CD4+ T-cellen vindt plaats via een proces in twee stappen. Ten eerste interageert de T-celreceptor (TCR) op het oppervlak van CD4+ T-cellen met het antigene peptide dat wordt gepresenteerd door grote histocompatibiliteitscomplex klasse II (MHC-II) moleculen op de APC. Deze betrokkenheid geeft het eerste signaal voor activering. Evenzo worden CD8+ T-cellen geactiveerd door antigenen te herkennen die op MHC klasse I-moleculen worden gepresenteerd.
• De initiële TCR-signalering alleen is echter niet voldoende voor volledige T-celactivering. Het tweede signaal, bekend als co-stimulatie, is nodig om aanvullende activeringssignalen aan T-cellen te geven. Co-stimulerende moleculen, zoals CD28 of ICOS, op het T-celoppervlak interageren met liganden, zoals CD80 en CD86, aanwezig op de APC's. Dit co-stimulerende signaal zorgt ervoor dat T-celactivering alleen plaatsvindt in de aanwezigheid van een infectie of pathogeen, waardoor ongepaste reacties op eigen antigenen worden voorkomen.
• Naïeve T-cellen brengen voornamelijk CD28 tot expressie als een co-stimulerende receptor, en de interactie ervan met CD80 en CD86 op APC's verbetert de activering van T-cellen. Dit activeringsproces in twee stappen met TCR-signalering en co-stimulatie zorgt voor specificiteit en controle over de immuunrespons.
• Naast TCR-betrokkenheid en co-stimulatie spelen cytokines een cruciale rol bij T-celactivering. Cytokines zijn kleine signaalmoleculen die worden afgegeven door verschillende cellen van het immuunsysteem. Ze geven aanvullende signalen die het lot en de differentiatie van T-cellen beïnvloeden, met name helper-T-cellen. Verschillende cytokines kunnen CD4+ T-cellen aanzetten tot differentiatie in verschillende subsets, zoals T-helper 1 (Th1), Th2, Th17 of regulerende T-cellen (Tregs), elk met specifieke functies in de immuunrespons.
• Het cytokine-milieu tijdens T-celactivering leidt de ontwikkeling van specifieke T-celsubsets, bepaalt hun effectorfuncties en het type immuunrespons dat ze zullen initiëren. Deze cytokinesignalering helpt de adaptieve immuunrespons vorm te geven en stelt T-cellen in staat om gespecialiseerde rollen te vervullen bij het bestrijden van infecties, het bevorderen van ontstekingen of het reguleren van immuunreacties.
• Samenvattend omvat T-celactivering een proces in twee stappen: initiële herkenning van antigeen door de TCR en daaropvolgende co-stimulatie door interacties tussen co-stimulerende moleculen op T-cellen en liganden op APC's. Cytokines spelen ook een cruciale rol bij het vormgeven van T-celreacties. Dit gecoördineerde activeringsproces zorgt voor specifieke immuunresponsen tegen antigenen terwijl de zelftolerantie behouden blijft en onnodige immuunreacties worden vermeden.

3. Differentiatie

• Differentiatie is een cruciaal proces in de ontwikkeling van T-cellen dat het lot en de functie van T-cellen bepaalt op basis van hun afstamming. Deze verbintenis vindt plaats tijdens het dubbel-positieve thymocytenstadium wanneer T-cellen beslissen of ze CD8+ cytotoxische T-cellen of CD4+ helper-T-cellen worden.
• Lineage-commitment omvat veranderingen in de genomische organisatie en genexpressie, wat leidt tot het uitschakelen van bepaalde genen en de activering van genen die geassocieerd zijn met specifieke lineage-functies. De exacte mechanismen die ten grondslag liggen aan T-celdifferentiatie worden nog steeds actief bestudeerd, maar een gangbaar model suggereert dat het wordt beïnvloed door de affiniteit van de T-celreceptor (TCR) voor MHC klasse I- of MHC klasse II-moleculen.
• Tijdens positieve selectie in de thymus interageren CD4+CD8+ dubbel-positieve thymocyten met zowel MHC klasse I- als MHC klasse II-moleculen gepresenteerd door thymuscorticale epitheelcellen. De kracht van deze interacties tussen de TCR- en de MHC-peptidecomplexen speelt een cruciale rol bij de betrokkenheid van de afstamming. De TCR-affiniteit voor zelf-antigenen gepresenteerd door MHC-moleculen helpt bepalen of een dubbel-positieve thymocyt zal differentiëren in een CD8+ cytotoxische T-cel of een CD4+ helper-T-cel.
• Als de TCR een hogere affiniteit heeft voor MHC klasse I-moleculen, is de kans groter dat de thymocyt differentieert tot een CD8+ cytotoxische T-cel, die een cruciale rol speelt bij het opsporen van geïnfecteerde of abnormale cellen voor eliminatie. Omgekeerd, als de TCR een hogere affiniteit heeft voor MHC klasse II-moleculen, is de kans groter dat de thymocyt een CD4+-helper-T-cel wordt, die immuunresponsen coördineert door hulp te bieden aan andere immuuncellen.
• Het differentiatieproces omvat complexe moleculaire gebeurtenissen, waaronder veranderingen in genexpressie en epigenetische modificaties die de ontwikkeling van specifieke T-cellijnen reguleren. Deze gebeurtenissen leiden tot de verwerving van verschillende fenotypische en functionele kenmerken die geassocieerd zijn met elke subset van T-cellen.
• Het is belangrijk op te merken dat afstammingsbinding niet alleen wordt bepaald door TCR-affiniteit voor MHC-moleculen, en dat aanvullende factoren, zoals cytokines en co-stimulerende signalen, ook bijdragen aan het differentiatieproces. Het cytokine-milieu in de micro-omgeving beïnvloedt de ontwikkeling van verschillende subsets van CD4+-helper-T-cellen, waaronder Th1, Th2, Th17 en regulerende T-cellen (Tregs), elk gekenmerkt door hun unieke cytokine-uitscheidingsprofielen en immuunfuncties.
• Samenvattend houdt T-celdifferentiatie in dat de lijn betrokken blijft tijdens het dubbel-positieve thymocytenstadium, waar T-cellen beslissen of ze CD8+ cytotoxische T-cellen of CD4+ helper-T-cellen worden. Deze beslissing wordt beïnvloed door de affiniteit van de TCR voor MHC klasse I- of MHC klasse II-moleculen. Het differentiatieproces omvat veranderingen in genexpressie en wordt gereguleerd door verschillende moleculaire en omgevingsfactoren. Het begrijpen van T-celdifferentiatie is cruciaal voor het ontrafelen van de complexiteit van het immuunsysteem en het ontwikkelen van gerichte therapeutische interventies.

Positieve selectie van T-cellen

• Positieve selectie is een cruciaal proces bij de ontwikkeling van T-cellen dat plaatsvindt in de thymus, waar T-cellen worden blootgesteld aan zelf-antigenen die worden gepresenteerd op het oppervlak van antigeenpresenterende cellen (APC's). Dit selectieproces zorgt ervoor dat T-cellen belangrijke histocompatibiliteitscomplex (MHC)-moleculen kunnen herkennen en ermee kunnen interageren, die essentieel zijn voor effectieve immuunresponsen.
• Tijdens positieve selectie interageren dubbel-positieve αβ T-cellen, die zowel CD4- als CD8-co-receptoren tot expressie brengen, met corticale epitheelcellen die MHC klasse I- of MHC klasse II-moleculen tot expressie brengen, samen met zelfpeptiden. Het doel is om te testen of de T-celreceptor (TCR) op de dubbel-positieve T-cel met voldoende affiniteit aan MHC-moleculen kan binden.
• Als de TCR op de dubbel-positieve T-cel zwak interageert of niet binnen een bepaald tijdsbestek, meestal 3-4 dagen, bindt met zelf-MHC-moleculen, ondergaat de T-cel apoptose en wordt geëlimineerd in de thymuscortex. Aan de andere kant, als de TCR sterk interageert met zelf-MHC-moleculen, ontvangt de T-cel een overlevingssignaal en gaat door naar de volgende ontwikkelingsfase.
• Het positieve selectieproces is belangrijk voor het vormgeven van het T-celrepertoire door alleen T-cellen met TCR's die in staat zijn zelf-MHC-moleculen te herkennen, te laten overleven. Dit zorgt ervoor dat volwassen T-cellen het vermogen hebben om vreemde antigenen te herkennen die worden gepresenteerd op zelf-MHC-moleculen tijdens immuunresponsen.
• Studies met experimentele modellen, zoals stralingschimaera's en TCR-transgene muizen, hebben inzicht gegeven in de mechanismen van positieve selectie. Stralingschimaera's, waarbij beenmergcellen van de ene muizenstam worden getransplanteerd in een andere stam met beschadigde hematopoietische cellen, hebben aangetoond dat T-cellen antigenen kunnen herkennen die uitsluitend op gastheer-MHC-moleculen worden gepresenteerd.
• TCR-transgene muizen, die TCR's tot expressie brengen die beperkt zijn tot een specifiek MHC-allel, hebben de rol van positieve selectie verder bevestigd. Klasse I TCR-transgene muizen produceren voornamelijk CD8+ cytotoxische T-cellen, terwijl Klasse II TCR-transgene muizen voornamelijk CD4+ helper-T-cellen produceren. Dit ondersteunt het idee dat positieve selectie op Klasse I MHC-moleculen leidt tot de ontwikkeling van CD8+ T-cellen, terwijl positieve selectie op Klasse II MHC-moleculen de vorming van CD4+ T-cellen bevordert.
• Het proces van positieve selectie wordt beïnvloed door verschillende factoren, waaronder de expressie van co-receptoren CD4 en CD8, evenals de aanwezigheid van specifieke peptiden gepresenteerd door epitheelcellen van de thymus. Co-receptorbinding aan MHC-moleculen is cruciaal voor signaaltransductie en effectieve positieve selectie.
• Peptiden gepresenteerd door epitheelcellen van de thymus spelen een rol bij positieve selectie. De aanwezigheid van het HLA-DM-molecuul, dat helpt bij het verwijderen van CLIP-peptiden uit MHC klasse II-moleculen, kan bijvoorbeeld positieve selectieresultaten beïnvloeden. Studies hebben aangetoond dat muizen met een tekort aan HLA-DM-achtige moleculen veranderingen vertonen in de ontwikkeling en specificiteit van CD4+ T-cellen.
• De precieze mechanismen die positieve selectie bepalen en het lot van T-cellen bepalen, of ze nu CD4+ of CD8+ T-cellen worden, worden nog onderzocht. Er wordt aangenomen dat factoren zoals TCR-affiniteit, co-receptorsignalering en interacties met zelf-peptiden allemaal bijdragen aan het proces. Het complexe samenspel van deze factoren zorgt voor het genereren van een divers en functioneel T-celrepertoire dat in staat is om geschikte immuunresponsen op te wekken.
• Het begrijpen van positieve selectie is essentieel, niet alleen voor het ontrafelen van de fijne kneepjes van de ontwikkeling van T-cellen, maar ook voor vorderingen op gebieden zoals beenmergtransplantatie, waar compatibiliteit tussen MHC-allelen van donor en ontvanger cruciaal is voor de succesvolle reconstitutie van het immuunsysteem.

Negatieve selectie van T-cellen

• Negatieve selectie van T-cellen is een cruciaal proces dat plaatsvindt in de thymus om T-cellen te elimineren met interacties met hoge affiniteit met eigen antigenen. Dit selectiemechanisme zorgt voor de ontwikkeling van een functioneel immuunsysteem en voorkomt tegelijkertijd de vorming van zelfreactieve T-cellen die tot auto-immuniteit kunnen leiden.
• Nadat ze door positieve selectie zijn gegaan, komen T-cellen antigeenpresenterende cellen (APC's) tegen, zoals macrofa*gen en dendritische cellen op de cortico-medullaire kruising van de thymus. Deze APC's brengen MHC-zelf-peptidecomplexen tot expressie, waardoor ze kunnen interageren met T-celreceptoren (TCR's) op zich ontwikkelende T-cellen.
• Tijdens negatieve selectie ondergaan T-cellen met interacties met hoge affiniteit met zelf-peptide-MHC-complexen apoptose. Dit proces is essentieel voor het verwijderen van mogelijk schadelijke T-cellen die eigen weefsels kunnen herkennen en aanvallen. Negatieve selectie is aangetoond met behulp van transgene muizen en beenmergchimaera's.
• Beenmergchimaera's, waarbij beenmerg van de ene muizenstam wordt getransplanteerd in bestraalde ontvangers van een andere stam, hebben bewijs geleverd voor negatieve selectie. Deze experimenten toonden aan dat T-cellen niet alleen tolerant zijn voor gastheer-MHC, maar ook voor donor-MHC, wat wijst op de effectieve eliminatie van zelfreactieve T-cellen door negatieve selectie.
• Additionally, studies using mice expressing endogenous superantigens have shed light on negative selection. Superantigenen bind to TCR Vβ regions and MHC outside of the typical peptide-binding location, resulting in strong signals and cytokine secretion by mature Th cells. T cells containing Vβ segments that bind the superantigen are programmed to undergo cell death, ensuring the elimination of self-reactive T cells.
• Negatieve selectie berust ook op signalen van uit beenmerg afgeleide APC's. De signalen die tijdens positieve en negatieve selectie worden ontvangen, moeten verschillend zijn om verschillende soorten T-cellen in staat te stellen te overleven en de thymus te verlaten. Er is voorgesteld dat negatieve selectie hogere aviditeitsinteracties tussen TCR's en zelf-peptide-MHC-complexen vereist in vergelijking met positieve selectie.
• Experimentele studies hebben aangetoond dat toenemende peptidepresentatie aanvankelijk het aantal geproduceerde T-cellen verhoogt (positieve selectie), maar overmatige peptide-expressie leidt tot een afname van het aantal T-cellen (negatieve selectie). Dit ondersteunt het concept van differentiële aviditeit, waarbij positieve en negatieve selectiesignalen verschillende aviditeitsdrempels hebben.
• Bovendien suggereert de differentiële signaleringshypothese dat positieve en negatieve selectie kwalitatief verschillende signalen uitzenden. Agonistpeptiden, die T-cellen activeren, kunnen positieve selectiesignalen doorgeven, terwijl antagonistpeptiden, die onvolledige signalen afgeven, T-celactivering door agonistpeptiden voorkomen, wat potentieel tot positieve selectie kan leiden. Dit is echter voornamelijk waargenomen in CD8-cellen in plaats van in CD4-cellen.
• Negatieve selectie is een cruciaal proces bij het vaststellen van perifere tolerantie. Het zorgt voor de verwijdering van zelfreactieve T-cellen, waardoor het risico op auto-immuunziekten wordt verminderd. Door een evenwicht te bewaren tussen het weergeven van pathogene peptiden en het elimineren van zelfreactieve T-cellen, speelt negatieve selectie een cruciale rol bij het vormgeven van de functionaliteit en zelftolerantie van het immuunsysteem.

Antigeenherkenning door T-cellen

• Major histocompatibility complex (MHC), or human leukocyte antigen (HLA) in humans, is an antigen presentation protein that T lymphocytes can only identify when they are presented on the surface as short peptides.
• Only professional antigen-presenting cells (APCs; B cells, dendritic cells (DCs), and macrophages) express MHC class II molecules, but MHC class I molecules are present on all nucleated cells. The choice of MHC to which a peptide will be loaded depends on the processing method used.

De HLA-locus

• De HLA-locus van een mens bevindt zich op de korte arm van chromosoom 6. De HLA-A-, HLA-B- en HLAC-loci vormen de klasse I-regio. De D-regio, die deel uitmaakt van klasse II, wordt verder onderverdeeld in de subregio's HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR.
• Klasse III-eiwitten, die geen structurele hom*ologie hebben met klasse I- of klasse II-moleculen, worden gecodeerd door een gebied tussen de klasse I- en klasse II-loci.
• Complement proteins, tumour necrosis factor, and lymphotoxin are all examples of class III compounds.
• T-celherkenning van vreemd antigeen en "zelf" / "niet-zelf" -discriminatie zijn sterk afhankelijk van de zeer polymorfe klasse I en klasse II MHC-componenten.
• In the event of a transplant, any MHC class I or class II molecules not already present in the recipient are recognised as foreign antigens and attacked accordingly.
• Er is een substantieel allotypisch polymorfisme aanwezig in alle MHC-moleculen; dat wil zeggen, er zijn verschillen in de volgorde van sommige delen van de moleculen van het ene individu naar het volgende.
• Het hebben van hetzelfde allotype bij alle genen die coderen voor MHC-moleculen is een uiterst zeldzame gebeurtenis tussen twee niet-verwante personen.
• All nucleated cells codominantly express the three MHC class I molecules, which differ from one another in amino acid sequence but are otherwise highly conserved.
• Om "codominante expressie" te hebben, moeten beide kopieën van de genen die deze eiwitten produceren actief zijn.
• Class II MHC molecules are unique in that their expression features a complex blend of hom*ologous and heterologous αβ dimers, which together represent proteins from both parents. Subunit genes (both α and β ) are highly polymorphic on a species level.
• In tegenstelling tot de functionele gelijkwaardigheid die wordt gedeeld door hom*ologe dimeren, zijn heterologe dimeren specifiek voor het F1-genotype en worden ze niet gedeeld met de ouderlijke klasse II-moleculen.

MHC klasse I

• Class I MHC molecules recognise and bind peptides from cytosol-processed antigens, such as viral proteins synthesised by the host cell. The proteasome is a structure that breaks down proteins in the body spontaneously.
• The TAP (transporters associated with antigen processing) protein is responsible for the degradation and transport of antigens to the endoplasmic reticulum (ER), where the peptides are further processed and loaded onto the MHC class I.
• Binding of the peptide to MHC class I is followed by stabilisation of the complex by a β2-macroglobulin molecule and subsequent export to the cell membrane.
• CD8 T-cellen (cytotoxische T-cellen) die specifiek zijn voor het aangehechte peptide kunnen nu het volledige oppervlaktemolecuul identificeren.

MHC-klasse II

• Exogenous peptides from organelle-processed antigens are bound by MHC class II molecules.
• Na het verzwelgen van een extracellulair antigeen door fa*gocytose of endocytose, wikkelen APC's het in een blaasje in de cel.
• Om het antigeen af ​​te breken in kleinere peptidefragmenten, worden de APC's bij activering aangezuurd, waardoor proteasen worden geactiveerd.
• Peptidebevattende blaasjes zijn verbonden met MHC klasse II eiwitbevattende blaasjes.
• Peptide specific CD4 T cells (helper T cells) can recognise it once it has fused with MHC class II molecules and been transported to the cell membrane surface.

Ziekten waarbij T-cellen betrokken zijn

Diseases that target T cells, a crucial part of the immune system, can have devastating effects very fast. T cell lymphoma and T cell mediated rejection are two further examples of such disorders that might have fatal consequences. As of right now, there is no cure for these conditions. Recent successes in stem cell study and other medicines, however, have opened up promising new doors.

Human Immunodeficiency Virus (HIV)

• HIV is een retrovirus dat het immunologische en zenuwstelsel infecteert en een bolvorm heeft met een vloeistofomhulsel.
• Het CD4-molecuul (samen met andere receptoren, zoals CCR5 en CXCR4) op macrofa*gen en CD4+ T-cellen wordt gebruikt als een portaal voor celingang.
• Door zich aan deze receptoren te binden, kan HIV fuseren met het celmembraan en vervolgens zijn genoom in het cytoplasma injecteren.
• An intracellular kinase gene called nef can be found in the genome. This may lead to the activation of afflicted T cells, viral replication, and increased infectiousness. It also causes a decrease in CD4+ and MHC molecules within the infected cells.
• Once the genome enters the cell, it undergoes reverse transcription to produce complementary DNA (cDNA). This cDNA is efficiently integrated into the genome of proliferating T cells, where it can remain dormant for months to years.
• Transcriptie van het provirale DNA kan ook resulteren in de productie van virale deeltjes op het membraan van een geïnfecteerde cel, wat de geprogrammeerde doodsreactie van de cel kan activeren.
• Geheugen In de vroege stadia van HIV-infectie, wanneer er aanzienlijke celsterftecijfers zijn, raakt het enorme reservoir van lymfocyten snel uitgeput omdat CD4+ T-cellen als eerste worden geïnfecteerd. In dit stadium heeft het virus zich al door het lichaam verspreid en een immunologische reactie teweeggebracht.
• Through this mechanism, dendritic cells are enlisted, which then consume the infected T cells. Following antigen processing, dendritic cells transmit the modified antigen to functional CD4+ T cells. The viral infection then spreads swiftly throughout the body.
• Helper T cells, macrophages, and dendritic cells are then infected. Additional helper T cells then go on the offensive against the infected T cells, activating the immune system in two ways: humoral and cell-mediated.
• When T cells are depleted, a vicious loop is created. While the immune response isn’t yet at full strength, it can nevertheless fend off most new pathogens in this early stage.
• HIV repliceert echter meedogenloos en doodt de immuuncellen die het in de volgende fase infecteert. Tijdens klinische latentie neemt het aantal CD4+ T-cellen in de bloedbaan geleidelijk af.
• Uiteindelijk zullen er niet genoeg CD4+-cellen zijn om rond te gaan, omdat ze sneller afsterven dan ze zich kunnen vermenigvuldigen. Een verlaagd aantal CD4+ T-cellen leidt tot het ontstaan ​​van het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Because of the compromised immune system, the body is more vulnerable to future infections.
• Therefore, HIV/AIDS is not fatal on its own. Patients with HIV/AIDS, however, do not mount a sufficient immune response to fend off illness.
• HIV heeft op dit moment geen definitieve behandeling beschikbaar. De meest effectieve behandelingen zijn daarentegen gericht op het helemaal voorkomen van de ziekte of op zijn minst het vertragen van de progressie ervan.
• Antiretroviral medication has been relatively effective in prolonging the health of HIV patients. Replacement of the lost white blood cells with HIV-resistant variants may, however, be the key to a complete cure, as suggested by new stem cell research.

T-cel lymfoom

• T-cellymfoom is een vorm van kanker waarbij T-cellen het doelwit zijn. Het wordt aanvankelijk geproduceerd door de infectie van het humaan T-celleukemievirus type 1 (HTLV-1), een type retrovirus.
• Het kan zich ontwikkelen bij myelitis transversa, een aandoening die leidt tot demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel.
• Doorgaans hebben mensen met T-cellymfoom huidlaesies, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, hypercalciëmie en verschillende maligniteiten in het bloed. De geïnfecteerde cellen vertonen ook grote hoeveelheden CD25.
• As an exceedingly aggressive tumour, patients typically last 8 months past diagnosis. Motivated to overcome this bad prognosis, various investigations have been done to develop effective treatments, including monoclonal antibodies, histone deacetylase inhibitors, anti-metabolites, and more immunomodulary medicines.

T-cel gemedieerde afstoting

• Getransplanteerde organen kunnen in het nieuwe lichaam worden afgestoten vanwege celgemedieerde afstoting en/of antilichaamgemedieerde afstoting.
• This is usually when the host’s T cells do not identify the new organ’s cells as its own, resulting in immune system activation.
• Cytotoxische T-cellen damage the new organ’s cells, which can lead to parenchymal and endothelial cell death. CD4+ T cells stimulate inflammation, allowing lymphocytes and macrophages to fill the new organ.
• Bovendien kunnen microfa*gen zich richten op de cel- en bloedslagaders, wat leidt tot verminderde zuurstoftoevoer in het orgaan.
• In order to safeguard the new organ, transplant recipients have to take immunosuppressive medicines to prevent their immune systems from activating.
• Doorgaans gebruiken patiënten deze geneesmiddelen zolang ze de transplantatie krijgen. Recente studies kunnen echter ontdekken dat het vermengen van de witte bloedcellen van de geschikte orgaandonor en de patiënt orgaanafstoting minimaliseert.
• In deze studie waren verschillende patiënten in staat gedurende ten minste twee jaar te stoppen met immunosuppressieve medicamenteuze behandelingen zonder orgaanafstoting.

Functie van T-cellen in het immuunsysteem

• T-cellen spelen een cruciale rol in het immuunsysteem, met name in de adaptieve immuunrespons. Ze dragen bij aan verschillende aspecten van de immuunfunctie, waaronder directe vernietiging van geïnfecteerde cellen, cytokineproductie, activering van immuuncellen en regulering van immuunresponsen.
• Een van de belangrijkste functies van T-cellen is hun vermogen om antigenen te herkennen. T-cellen brengen receptoren tot expressie die bekend staan ​​als T-celreceptoren (TCR's) op hun oppervlak, waardoor ze specifieke antigenen kunnen herkennen die worden gepresenteerd door antigeenpresenterende cellen (APC's). Door deze herkenning kunnen T-cellen geïnfecteerde of abnormale cellen identificeren en een immuunrespons tegen hen initiëren.
• T-cellen zijn betrokken bij celgemedieerde immuniteit, waarbij ze geïnfecteerde gastheercellen direct vernietigen. Eenmaal geactiveerd door antigeenherkenning, kunnen cytotoxische T-cellen (ook bekend als CD8+ T-cellen) geïnfecteerde cellen direct doden door cytotoxische moleculen vrij te geven, zoals perforine en granzymen, of door apoptose in de doelcellen teweeg te brengen.
• Naast hun cytotoxische functie spelen T-cellen ook een rol bij de productie van cytokines. Na activatie kunnen T-cellen een breed scala aan cytokines afscheiden die helpen bij het reguleren van immuunresponsen. Cytokines geproduceerd door T-cellen kunnen verschillende effecten hebben, waaronder het activeren van andere immuuncellen, het bevorderen van ontstekingen, het versterken van immuunresponsen of het dempen van immuunreacties.
• T-cellen spelen een belangrijke rol bij de activering van andere immuuncellen. Ze kunnen interageren met en de nodige signalen afgeven aan B-cellen, die verantwoordelijk zijn voor de productie van antilichamen, waardoor de antilichaamrespons wordt versterkt. T-cellen kunnen ook interageren met macrofa*gen en dendritische cellen, waardoor hun activering wordt bevorderd en hun vermogen om antigenen aan andere immuuncellen te presenteren, wordt verbeterd.
• Een andere cruciale functie van T-cellen is de modulatie van immunologische reacties. Regulerende T-cellen (Tregs) zijn een gespecialiseerde subset van T-cellen die een cruciale rol spelen bij het handhaven van immuuntolerantie en het voorkomen van overmatige immuunresponsen. Tregs helpen bij het reguleren van de activiteit van andere T-cellen en voorkomen dat ze eigen weefsels aanvallen, en dragen zo bij aan zelftolerantie en het voorkomen van auto-immuunziekten.
• T-cellen spelen ook een rol in het immunologisch geheugen. Bij het ontmoeten van een antigeen differentiëren sommige T-cellen zich tot geheugen-T-cellen, die lange perioden kunnen aanhouden en snel reageren op volgende ontmoetingen met hetzelfde antigeen. Deze geheugenrespons zorgt voor een snellere en robuustere immuunrespons bij hernieuwde blootstelling aan een ziekteverwekker, wat leidt tot een effectievere klaring van de infectie.
• Over het algemeen zijn T-cellen essentieel voor het tot stand brengen, in stand houden en reguleren van immunologische reacties. Hun vermogen om antigenen te herkennen, geïnfecteerde cellen te doden, cytokines te produceren, andere immuuncellen te activeren en immuunresponsen te moduleren, draagt ​​bij aan de algehele effectiviteit van het immuunsysteem bij de verdediging tegen ziekteverwekkers en het handhaven van immuunhomeostase.

Chimere antigeenreceptoren (CAR) T-celtherapie

• Chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie is een innovatieve benadering van de behandeling van kanker die gebruikmaakt van de kracht van het immuunsysteem. Deze therapie omvat het genetisch modificeren van de T-cellen van een patiënt om chimere antigeenreceptoren op hun oppervlak tot expressie te brengen, waardoor ze specifieke kankercellen kunnen herkennen en richten.
• CAR T-celtherapie heeft significant succes getoond bij de behandeling van hematologische maligniteiten, zoals bepaalde soorten leukemie en lymfoom. Het gerichte antigeen in veel van deze gevallen is CD19, een eiwit dat wordt aangetroffen op het oppervlak van voorlopercellen en rijpe B-cellen. Door T-cellen te manipuleren om CAR's tot expressie te brengen die CD19 herkennen, kan de therapie kankerachtige B-cellen effectief targeten en elimineren, wat een potentieel curatieve behandelingsoptie biedt voor B-cel maligniteiten.
• Klinische onderzoeken hebben opmerkelijke resultaten aangetoond voor patiënten die CAR-T-celtherapie kregen voor hematologische kankers. Veel patiënten die voorheen de standaardbehandelingsopties, waaronder chemotherapie en stamceltransplantatie, hadden uitgeput, hebben volledige remissies en overleving op lange termijn bereikt met CAR T-celtherapie.
• Hoewel CAR-T-celtherapie een groot succes is gebleken bij hematologische kankers, is de toepassing ervan bij solide tumoren een grotere uitdaging. Vaste tumoren hebben vaak een complexere micro-omgeving van de tumor, wat de effectiviteit van CAR-T-cellen kan belemmeren. Het ontbreken van specifieke tumorantigenen die uniek zijn voor kankercellen, bemoeilijkt het targetingproces verder.
• Er worden inspanningen geleverd om deze uitdagingen te overwinnen en de werkzaamheid van CAR-T-celtherapie voor solide tumoren te verbeteren. Onderzoekers onderzoeken verschillende strategieën, zoals het identificeren van nieuwe tumorantigenen en het ontwikkelen van CAR T-cellen met verbeterde tumorpenetratiemogelijkheden. Bovendien worden combinatietherapieën met CAR-T-cellen en andere immunotherapieën, zoals checkpoint-remmers, onderzocht om de algehele antikankerrespons te versterken.
• Hoewel de werkzaamheid van CAR-T-celtherapie bij solide tumoren nog steeds wordt geoptimaliseerd, zijn er veelbelovende resultaten geboekt bij bepaalde soorten kanker, waaronder bepaalde soorten sarcoom en neuroblastoom. Lopend onderzoek en klinische proeven vergroten voortdurend ons begrip van CAR-T-celtherapie en de mogelijke toepassingen ervan bij verschillende soorten kanker.
• Kortom, CAR T-celtherapie is een baanbrekende immunologische benadering van de behandeling van kanker. Door T-cellen genetisch te modificeren om chimere antigeenreceptoren tot expressie te brengen, maakt deze therapie gerichte herkenning en eliminatie van kankercellen mogelijk. Hoewel het succes ervan opmerkelijk is bij hematologische maligniteiten, zijn verdere vorderingen nodig om de werkzaamheid ervan bij solide tumoren te verbeteren. Desalniettemin vertegenwoordigt CAR-T-celtherapie een belangrijke vooruitgang op het gebied van kankerimmunotherapie en biedt het hoop op betere resultaten bij kankerpatiënten.

FAQ

Referenties

• Heath, W. R. (1998). T lymfocyten. Encyclopedia of Immunology, 2341–2343. doi:10.1006/rwei.1999.0588
• Actor, J. K. (2014). T lymfocyten. Introductory Immunology, 42–58. doi:10.1016/b978-0-12-420030-2.00004-4
• Zhao Z, Chen Y, Francisco NM, Zhang Y, Wu M. De toepassing van CAR-T-celtherapie bij hematologische maligniteiten: voordelen en uitdagingen. Acta Pharm Sin B. 2018 juli;8(4):539-551. doi: 10.1016/j.apsb.2018.03.001. Epub 2018 april 5. PMID: 30109179; PMCID: PMC6090008.
• Kumar BV, Connors TJ, Farber DL. Human T Cel Development, Localization, and Function throughout Life. Immuniteit. 2018 Feb 20;48(2):202-213. doi: 10.1016/j.immuni.2018.01.007. PMID: 29466753; PMCID: PMC5826622.
• Koch U, Radtke F. Mechanisms of T cell development and transformation. Annu Rev Cel Dev Biol. 2011;27:539-62. doi: 10.1146/annurev-cellbio-092910-154008. Epub 2011 Jul 5. PMID: 21740230.
• Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Moleculaire biologie van de Cel. 4th edition. New York: Garland Science; 2002. T Cells and MHC Eiwitten. Beschikbaar via: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26926/
• https://teachmephysiology.com/immune-system/cells-immune-system/t-cells/
• https://my.clevelandclinic.org/health/body/23547-cytotoxic-t-cells
• https://microbenotes.com/t-cell-t-lymphocyte/
• https://www.akadeum.com/blog/different-types-of-t-cells/
• https://www2.nau.edu/~fpm/immunology/Exams/Tcelldevelopment-401.html
• https://lymphoma.org/understanding-lymphoma/aboutlymphoma/nhl/t-cell-lymphoma/
• https://www.celiackidsconnection.org/2018/05/06/what-are-the-different-types-of-t-cells/
• https://biologydictionary.net/t-cells/
• https://www.news-medical.net/health/What-are-T-Cells.aspx

gerelateerde berichten

• Transplantatie - definitie, typen, voorbeelden
• Tumorimmunologie - Definitie, kenmerken
• Stamcel - definitie, typen, toepassing, voordelen
• B-cel of B-lymfocyten - Definitie, functie, typen
• Neutrofiel - Definitie, structuur, functies